Разработанный фермент устраняет никотиновую зависимость в доклинических испытаниях

Ученые из Scripps Research успешно протестировали на грызунах потенциально новое средство для отказа от курения.

В исследовании, опубликованном в Интернете в журнале Science Advances 17 октября 2018 года, ученые дали никотинзависимым крысам сконструированный фермент, который расщепляет никотин в кровотоке, прежде чем он достигнет мозга. Лечение быстро снизило мотивацию животных принимать никотин, полностью изменило их признаки никотиновой зависимости и предотвратило рецидив, когда им снова был предоставлен доступ к никотину.

«Это очень захватывающий подход, потому что он может снизить никотиновую зависимость, не вызывая тяги и других серьезных симптомов отмены, и он действует на кровоток, а не на мозг, поэтому его побочные эффекты должны быть минимальными», – говорит главный исследователь Оливье Джордж, доктор философии. D., доцент Scripps Research.

Никотиновая зависимость – это то, что заставляет курильщиков табака курить, несмотря на весь вред, который она наносит их здоровью. По оценкам исследователей, около 60 процентов людей, пробующих сигареты, в конечном итоге становятся курильщиками ежедневно, а около 75 процентов тех, кто ежедневно курит, после отказа от курения снова начинают курить.

Обращение вспять никотиновой зависимости путем предотвращения попадания никотина из табачного дыма в мозг уже давно считается многообещающей стратегией. Однако предшествующие попытки не дали лекарств, которые снижают уровень никотина в крови в достаточной степени, чтобы быть эффективными.

Фермент, испытанный в этом исследовании, NicA2-J1, представляет собой версию природного фермента, продуцируемого бактерией Pseudomonas putida. Он был модифицирован лабораторией Кима Джанды, доктора философии, Эли Р. Каллэуэя, профессора химии в Scripps Research, чтобы оптимизировать его эффективность, время пребывания в крови и другие фармакологические свойства. Исследования, опубликованные в последние несколько лет Джандой и его коллегами, показали, что NicA2-J1 сильно снижает уровень никотина в крови у грызунов и эффективен в простой модели никотиновой зависимости на крысах.

Для нового исследования исследователи протестировали фермент на более сложных моделях животных, разработанных в лаборатории Джорджа, которые лучше имитируют зависимость курильщиков от никотина.

В одной серии экспериментов лабораторные крысы проводили 21 час каждый день в течение 12 дней в камере, где они могли нажать на рычаг, чтобы ввести себе внутривенное вливание никотина. Таким образом они научились самостоятельно вводить никотин и стали зависимыми от него. По истечении 12 дней им давали доступ к никотину только каждые 48 часов, что приводило к тому, что они испытывали симптомы отмены между периодами доступа и увеличивали потребление – классический признак углубления зависимости – всякий раз, когда они восстанавливали доступ.

Животные, получавшие самую высокую дозу NicA2-J1 (10 мг / кг), продолжали самостоятельно вводить никотин, когда могли, но показали очень низкие уровни молекулы в крови по сравнению с контрольными животными, которые не получали фермент. Признаки отмены никотина , такие как восприимчивость к боли и агрессивному поведению, соответственно уменьшались в периоды запрета доступа по сравнению с контрольной группой, не получавшей лечения.

«Это как если бы они выкуривали 20 сигарет, но получили дозу никотина всего одну или две, что сделало их процесс отмены гораздо менее серьезным», – говорит первый автор исследования Марсида Каллупи, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Джорджа. лаборатория.

Удивительно, но даже острый эффект NicA2-J1 на крыс, принимавших никотин, был благоприятным. Обычно, когда животное сильно зависит от никотина, прием препарата, который внезапно блокирует всю активность никотина, сразу вызывает симптомы отмены . «Это как бросить« холодную индейку »- это будет ужасно», – говорит Джордж. «Однако уникальность этого фермента заключается в том, что он удаляет достаточно никотина, чтобы снизить уровень зависимости, но оставляет достаточно, чтобы животные не впали в тяжелую абстиненцию».

Одним из других отличительных признаков никотиновой зависимости является продолжение поиска никотина, несмотря на серьезные неблагоприятные последствия, которые для курильщиков табака включают краткосрочные нарушения функции легких и физического состояния, а также долгосрочные риски рака, сердечных заболеваний и т. Д. инсульт и многие другие недуги. Джордж, Каллупи и его коллеги показали, что NicA2-J1 может снизить эту компульсивную мотивацию к никотину у крыс с зависимостью. Когда каждое нажатие на рычаг для никотина также приводило к 30-процентной вероятности получения удара током по ступням, крысы, получавшие NicA2-J1, – в отличие от необработанных контрольных животных, – быстро сокращали свое нажатие на рычаг.

Ученые смоделировали еще один ключевой аспект никотиновой зависимости , предрасположенность к рецидиву после воздержания: они отняли у крыс никотин в течение 10 дней, затем сделали им инъекцию никотина, чтобы пробудить их тягу к наркотику, и восстановили доступ через рычажные прессы. Необработанные крысы, которых праймировали таким образом, увеличили нажим на рычаг на большое количество, а крысы, обработанные NicA2-J1, намного меньше. Такой же положительный эффект NicA2-J1 был замечен, когда исследователи вызвали рецидив с помощью препарата, вызывающего стресс, имитируя способ, которым стресс вызывает рецидив у людей.

С такими многообещающими результатами доклинических испытаний команда Scripps Research теперь надеется провести NicA2-J1 в клинических испытаниях на людях. Перед этим ученые проведут дополнительную работу по оптимизации свойств NicA2-J1 как лекарства. Они также планируют протестировать его на крысах против варениклина (Chantix), соединения, которое блокирует активность никотина в мозге и в настоящее время считается наиболее эффективным лекарством от курения.

Оставьте комментарий