Предположим, Медведь Смоки заплакал и начал устраивать лесные пожары вместо того, чтобы их тушить. Это примерно описывает поведение определенных клеток нашей иммунной системы, которые становятся все более вспыльчивыми по мере того, как мы становимся старше. Вместо того, чтобы тушить угли, они разжигают пламя хронического воспаления.
Биологи давно предположили, что уменьшение этого воспаления может замедлить процесс старения и отсрочить наступление связанных с возрастом состояний, таких как болезни сердца, болезнь Альцгеймера, рак и слабость, и, возможно, даже предотвратить постепенную потерю остроты ума, которая случается почти со всеми.
Тем не менее, на вопрос о том, что именно заставляет определенные клетки иммунной системы активизировать воспалительный процесс, нет однозначного ответа.
Исследователи из Стэнфордской медицины думают, что у них есть. Если их результаты на старых мышах и культурах человеческих клеток применимы к реальным людям, они могут предвещать фармацевтически управляемое восстановление умственных способностей пожилых людей.
В исследовании, которое будет опубликовано янв. 21 в Nature исследователи возлагают вину на набор иммунных клеток, называемых миелоидными клетками. Катрин Андреассон, доктор медицины, профессор неврологии и неврологии, является старшим автором исследования. Ведущий автор – доктор медицинских наук.D. студент Парас Минхас.
Миелоидные клетки, которые находятся в головном мозге, системе кровообращения и периферических тканях тела, отчасти являются солдатами, а отчасти – смотрителями парка. Когда они не борются с инфекционными злоумышленниками, они продолжают убирать мусор, такой как мертвые клетки и скопления агрегированных белков; обеспечить питательные закуски другим клеткам; и служат в качестве дозорных, наблюдающих за признаками вторжения патогенов.
Но по мере того как мы стареем, миелоидные клетки начинают пренебрегать своими нормальными функциями защиты здоровья и принимают план бесконечной войны с несуществующим врагом, нанося сопутствующий ущерб невинным тканям.
Эффективная блокада
В исследовании блокирования взаимодействия определенного гормона и рецептора, которым изобилуют миелоидные клетки, было достаточно для восстановления молодого метаболизма и безмятежного темперамента миелоидных клеток мыши и человека в чашке и у живых мышей. Эта блокада также обратила вспять связанный с возрастом умственный спад у мышей старшего возраста, восстановив их навыки запоминания и навигации по сравнению с молодыми мышами.
"Если вы отрегулируете иммунную систему, вы можете разрушить мозг," Андреассон сказал. По ее словам, эксперименты ее команды на человеческих клетках позволяют предположить, что подобное омоложение возможно и у людей.
Миелоидные клетки являются основным источником в организме PGE2, гормона, принадлежащего к семейству простагландинов. PGE2 делает много разных вещей в организме – некоторые хорошо, а некоторые не всегда – например, способствуя воспалению. То, что делает PGE2, зависит от того, на какие клетки и на какой из нескольких различных типов рецепторов на поверхности этих клеток попадает гормон.
Один из типов рецепторов для PGE2 – EP2. Этот рецептор обнаружен на иммунных клетках и особенно распространен на миелоидных клетках. Он инициирует воспалительную активность внутри клеток после связывания с PGE2.
Команда Андреассона культивировала макрофаги, класс миелоидных клеток, расположенных в тканях по всему телу, от людей старше 65 лет и сравнивала их с макрофагами от людей моложе 35 лет. Они также изучили макрофаги молодых мышей по сравнению со старыми.
‘Двойной удар’
Они заметили, что более старые макрофаги мыши и человека не только продуцируют намного больше PGE2, чем более молодые, но также имеют гораздо большее количество EP2 на своей поверхности. Андреассон и ее коллеги также подтвердили значительное повышение уровня PGE2 в крови и мозге старых мышей.
"Это двойной удар – петля положительной обратной связи," Андреассон сказал. Результирующее экспоненциальное увеличение связывания PGE2-EP2 усиливает внутриклеточные процессы, связанные с воспалением в миелоидных клетках.
Исследователи показали, как в миелоидных клетках человека и мыши возникает эта воспалительная гипердвигатель: значительно увеличенное связывание PGE2-EP2 в миелоидных клетках пожилых людей изменяет производство энергии в этих клетках, перенаправляя глюкозу, которая питает выработку энергии в клетке – от потребления до хранения.
Исследователи обнаружили, что миелоидные клетки подвергаются все большей склонности, обусловленной возрастным повышением связывания PGE2-EP2, накапливать глюкозу путем преобразования этого источника энергии в длинные цепи глюкозы, называемые гликогеном (животный эквивалент крахмала) вместо "траты" это по производству энергии. Это накопление и последующее хронически истощенное состояние клеток приводит их в ярость воспалительного процесса, нанося ущерб стареющим тканям.
"Этот мощный путь способствует старению," она сказала. "И его можно переключить на пониженную передачу."
Ученые из Стэнфорда показали это, заблокировав реакцию рецептора гормона на поверхности миелоидных клеток у мышей. Они давали мышам одно из двух экспериментальных соединений, которые, как известно, мешают связыванию PGE2-EP2 у животных. Они также инкубировали культивированные мышиные и человеческие макрофаги с этими веществами. Это заставляло старые миелоидные клетки метаболизировать глюкозу так же, как это делают молодые миелоидные клетки, обращая вспять воспалительный характер старых клеток.
Что еще более поразительно, эти соединения обращали вспять возрастное когнитивное снижение у мышей. Мыши старшего возраста, получившие их, показали такие же результаты тестов на запоминание и пространственную навигацию, как и молодые взрослые мыши.
Одно из двух соединений, которые использовали ученые Стэнфордского университета, было эффективным, хотя и не проникало через гематоэнцефалический барьер. Это говорит о том, сказал Андреассон, что даже сброс миелоидных клеток вне мозга может оказать глубокое влияние на то, что происходит внутри мозга.
Она отметила, что ни одно из соединений не одобрено для использования на людях, и, возможно, они имеют токсические побочные эффекты, хотя у мышей их не наблюдали. Они предоставляют производителям лекарств дорожную карту по разработке соединения, которое можно давать людям.