Каждый раз, когда мы двигаемся, электрические импульсы направляются по нейронным магистралям, прыгая от нервной клетки к нервной клетке, пока не достигают мышцы, заставляя ее сокращаться. Поскольку движение мышц зависит от функции нейронов, нейродегенеративные заболевания могут иногда приводить к изнурительным симптомам, таким как тремор или ригидность.
Нейродегенеративные заболевания, в том числе болезнь Альцгеймера и Паркинсона (БП), затрагивают миллионы людей во всем мире. Важно отметить, что группа этих заболеваний, известных как двигательные расстройства, по сути неизлечимы, что значительно влияет на качество жизни пациента.
Шерри Ав, независимый научный сотрудник и руководитель группы в Институте молекулярной и клеточной биологии A * STAR (IMCB), возглавляет исследовательскую группу, изучающую биологию, лежащую в основе двигательных расстройств. Используя плодовую мушку (Drosophila melanogaster) в качестве модели заболевания, ее группа стремится понять патологию, лежащую в основе этих нарушений, и разработать новые терапевтические и диагностические стратегии. В этом интервью A * STAR Research Aw рассказывает о своей работе и о том, как она планирует проанализировать научные данные, лежащие в основе двигательных расстройств, таких как болезнь Паркинсона.
Почему вы выбрали изучение нейробиологии и, в частности, нейродегенеративных заболеваний?
Мой интерес к нейробиологии начался из любопытства: несмотря на большие успехи в понимании нейрофизиологии, еще многое предстоит узнать о том, как функционирует мозг. Даже сейчас мы до сих пор не совсем понимаем, как мозг делает то, что он делает в целом.
Позже, когда я учился в докторантуре в лаборатории профессора Стивена Коэна в IMCB, у меня появился более конкретный интерес к нейродегенеративным заболеваниям. В частности, я изучаю класс нейродегенеративных заболеваний, называемых двигательными расстройствами, которые, в широком смысле, являются заболеваниями, которые приводят к потере контроля над произвольными движениями. Эти состояния не только сильно изнуряют пациента, но они также оказывают растущее социально-экономическое воздействие в стареющих обществах, подобных нашему. Также в настоящее время не существует модифицирующих болезнь лекарств от большинства этих расстройств, что частично может быть связано с нашим непониманием на уровне их базовой биологии.
В целом, какие ключевые проблемы вы пытаетесь решить с помощью своего исследования?
Двигательные расстройства характеризуются трудностями в контроле произвольных движений, что приводит к определенным признакам, таким как тремор рук. Например, пациенты со спиноцеребеллярной атаксией 3 (SCA3), редким генетическим двигательным расстройством, страдают от ухудшения координации их походки, рук, речи и движений глаз.
Однако конкретные изменения в управлении движением различаются между одним состоянием и другим. Например, в то время как SCA3 ассоциируется с чрезмерными непроизвольными движениями, такими как подергивание и плохая координация, болезнь Паркинсона (БП) приводит к ригидности и замедлению движений. Эти различия в поведении, вероятно, возникают из-за разных типов нейронных цепей, на которые воздействуют. Следовательно, мы стремимся охарактеризовать эти уязвимые типы нейронов и проанализировать лежащие в их основе нейрогенетические и молекулярные механизмы.
Почему дрозофилы – подходящая модель для изучения двигательных нарушений у человека?
Несмотря на очевидные различия между двумя видами, плодовая мушка помогла пролить свет на многочисленные консервативные механизмы функции мозга человека и нейродегенеративные заболевания. Мы используем плодовую мушку в качестве модели болезни для двигательных расстройств человека, потому что очень фундаментальные принципы нейронной функции сохраняются от мухи к человеку, не только на молекулярном и клеточном уровнях, но даже на уровне нейронных цепей.
Мы обнаружили это сходство в предыдущем исследовании с использованием полностью автоматизированной программы на основе машинного обучения, которую мы разработали для отслеживания движений ног плодовой мушки, под названием Feature Learning-based LImb segmentation and Tracking (FLLIT). В этом исследовании мы впервые показали, что есть близкое сходство между походками моделей PD и SCA3 мух по сравнению с походками людей с этими соответствующими заболеваниями. Важно отметить, что эти данные свидетельствуют о том, что схема двигательных нейронов у мух и людей хорошо сохраняется. Поскольку у плодовой мушки в миллион раз меньше нейронов, чем у человека, изучение этих вопросов в модели плодовой мухи позволяет нам исследовать сложные механизмы, лежащие в основе этих двигательных нарушений, в более упрощенной модели.
Какие исследовательские вопросы вы сейчас решаете??
Используя FLLIT, мы сообщили о первом измерении тремора ног у мух и обнаружили, что у людей с SCA3 наблюдается сильный тремор при ходьбе. В настоящее время мы намерены продолжить изучение этих результатов, чтобы выяснить молекулярные и клеточные механизмы, лежащие в основе этих треморов. В частности, мы пытаемся понять, как дисфункции основных нейронных цепей у мух с SCA3 могут приводить к тремору.
Помимо этого, мы также работаем над оптимизацией разработанного нами сенсора микроРНК под названием Pandan. МикроРНК представляют собой многообещающую группу биомаркеров многих заболеваний, в том числе нейродегенеративных заболеваний. Однако современные методы обнаружения микроРНК требуют продвинутого обучения и дорогостоящего оборудования. За счет повышения чувствительности и специфичности пандана наш датчик микроРНК потенциально может быть использован в качестве недорогого инструмента клинической диагностики двигательных расстройств и других заболеваний в будущем.
Какое значение имеет ваше исследование для нейродегенеративных заболеваний??
Мы надеемся, что, понимая основные механизмы, лежащие в основе двигательных расстройств, мы сможем определить новые терапевтические и диагностические стратегии против нейродегенеративных заболеваний. Например, наше исследование может потенциально раскрыть биохимические пути, дисфункции которых способствуют определенным двигательным расстройствам, что позволит нам идентифицировать новые гены-кандидаты, которые могут служить основой для новых клинических терапевтических средств.
В будущем, какие еще вопросы исследования вы будете преследовать??
Я верю, что наша работа будет развиваться в двух направлениях. Во-первых, мы надеемся расширить и подтвердить нейрогенетические механизмы, которые мы обнаруживаем у мух, на животных моделях млекопитающих в течение следующих пяти-десяти лет. Во-вторых, мы стремимся уделять больше внимания трансляционным исследованиям, особенно в области разработки лекарств. Например, мы используем FLLIT для изучения клеточных механизмов, лежащих в основе тремора, которые очень распространены, но плохо изучены. Мы планируем применить наш метод к скринингу лекарств на основе поведенческого фенотипа, чтобы выявить потенциальные мишени, на которые можно воздействовать лекарствами, которые лежат в основе двигательных расстройств.