Исследуемый препарат, нацеленный на возбудителя белка TDP-43, хорошо известного признака бокового амиотрофического склероза (БАС) и лобно-височной деменции (ЛВД), может уменьшить накопление белка и неврологический спад, связанный с этими расстройствами, предполагает наличие пре- клиническое исследование, проведенное учеными Penn Medicine and Mayo Clinic. Результаты опубликованы в Science Translational Medicine.
В работе впервые показано, как токсичные белки поли (GR) (глицин-аргининовый повтор), продуцируемые мутированным геном C9orf72, стимулируют скопление TDP-43, обнаруженное при БАС, также известном как болезнь Лу Герига, и у пациентов с ЛВД. На мышиной модели исследователи также показали, что лечение лекарственным препаратом, известным как антисмысловой олигонуклеотид (ASO), снижает уровни поли (GR), комков TDP-43 и нейродегенерацию вместе с ним.
"Распространенной генетической причиной БАС и ЛВД является экспансия повторов в гене C9orf72, которая каким-то образом приводит к агрегации TDP-43 в дегенерирующих нейронах, но до сих пор неясно, как эти два связаны," сказал соавтор Джеймс Шортер, доктор философии.D., профессор биохимии и биофизики в Медицинской школе Перельмана Пенсильванского университета. "Мы обнаружили, что TDP-43 агрегируется намного быстрее, если эти токсичные поли (GR) белки находятся поблизости, что предполагает прямую связь между мутацией, поли (GR) и TDP-43."
БАС – это прогрессирующая дегенерация моторных нейронов, которые контролируют мышцы, речь и способность дышать. FTD, наиболее распространенная форма деменции у людей в возрасте до 60 лет, приводит к повреждению передних височных и / или лобных долей головного мозга; по мере развития людям становится все труднее функционировать и даже заботиться о себе.
"Это открытие представляет собой захватывающую потенциальную терапевтическую цель для лечения этих изнурительных заболеваний путем снижения уровней поли (GR)," добавила Хана Одех, Ph.D., постдокторант лаборатории Шортера и соавтор.
После того как исследователи из лаборатории Шортера продемонстрировали роль белков поли (GR) в накоплении TDP-43 на уровне белка, их коллеги из клиники Мэйо в Джексонвилле, штат Флорида., изучили взаимодействия как в человеческих клетках, так и в мышах, чтобы подтвердить первоначальное открытие лаборатории в Пенсильвании. Соавторы из Mayo Clinic включают Yongjie Zhang, Ph.D., доцент кафедры нейробиологии и Леонард Петручелли, доктор философии.D., Ральф Б. и Рут К. Абрамс, профессор нейробиологии в Медицинском и научном колледже клиники Мэйо.
В серии дополнительных экспериментов, включая иммунофлуоресцентное окрашивание и иммуно-электронную микроскопию, они показали, что поли (GR) только в клетках человека может секвестрировать белки TDP-43 и тем самым индуцировать образование плотных белковых сгустков. Этот же механизм затем был продемонстрирован на модели мыши.
Стоит отметить, по словам исследователей, что нагрузка как TDP-43, так и поли (GR) коррелирует с нейродегенерацией у пациентов, наблюдаемой в прошлых исследованиях: чем выше уровень белка, тем хуже неврологическая функция, что дает дополнительные доказательства того, что два белка сговорились.
Затем команда ввела препарат ASO, известный как c9ASO, который исследуется в клинических испытаниях, в мозг трехмесячных мышей, экспрессирующих повторную экспансию, вызывающую ALS / FTD, и обнаружила, что он снижает уровни как поли (ГР) и агрегаты ТДП-43. Было показано, что c9ASO отключает экспансию повторов в гене C9orf72 и снижает поли (GR), но это первый раз, когда показано, что он снижает скопление TDP-43.
Чтобы оценить нейропротекторную способность препарата, исследователи изучили количество нейронов и нейрофиламентов плазмы (NFL), известного биомаркера нейродегенерации у пациентов, у пролеченных мышей. Они обнаружили, что препарат предотвращает сокращение кортикальных нейронов и снижение уровня NFL в плазме, что позволяет предположить, что препарат помогает обеспечить нейрозащиту. "Если это касается пациентов, уровень NFL в плазме позволяет отслеживать эффективность вашего лечения," Одех сказал.
Исследователи планируют более подробно изучить, как взаимодействуют TDP-43, поли (GR) и другие подобные токсичные белки, связанные с мутировавшим C9orf72, и провести дальнейшие исследования с препаратами ASO, чтобы лучше понять их роль в остановке скопления TDP-43.
"Это захватывающее совместное исследование закладывает основу для продолжения совместной работы в этой сфере, которая, на мой взгляд, представляет большой интерес для сообщества ALS и FTD," Короче сказал.