Раковые стволовые клетки, опухоли семян. Изображение: Flickr / Tonrulkens, лицензия CC
Раковые стволовые клетки обладают тремя способностями: дифференциация, самообновление и их способность засеять опухоль. Эти стволовые клетки сопротивляются химиотерапии, и многие исследователи полагают, что их роль в рецидиве. Исследование онкологического центра Университета Колорадо, недавно опубликованное в журнале Stem Cells, показывает, что клетки меланомы с такими способностями отмечены ферментом ALDH, и предлагает новые методы лечения, нацеленные на клетки с высоким содержанием ALDH, потенциально прополкающие тела этих самых опасных создателей рака.
"Мы видели ALDH в качестве маркера стволовых клеток при других типах рака, но не при меланоме, и до сих пор его функция была в значительной степени неизвестна," говорит старший автор статьи, Маюми Фудзита, доктор медицинских наук, исследователь онкологического центра CU и доцент кафедры дерматологии Медицинской школы CU.
Группа Фуджиты трансплантировала клетки меланомы ALDH + и ALDH- животным моделям, показав, что клетки ALDH + были гораздо более канцерогенными. В тех же клетках ALDH + группа затем заглушила ген, который создает этот белок, обнаружив, что при подавлении ALDH клетки меланомы погибли в культурах и потеряли способность образовывать опухоли в моделях на животных. В клеточных культурах подавление этого гена ALDH также сенсибилизировало клетки меланомы к существующим химиотерапевтическим препаратам. Когда группа исследовала образцы опухолей человека, они обнаружили отдельные субпопуляции этих ALDH + клеток, которые составляли около 0.1-0.2 процента первичных опухолей пациентов. В образцах метастатической меланомы – наиболее агрессивной формы заболевания – процент ALDH + клеток был выше, даже более 10 процентов в некоторых опухолях, что еще раз указывает на серьезную опасность этих клеток.
"В этих же клетках ALDH + мы обнаруживаем, что маркеры стволовых клеток активируются, а маркеры дифференцировки клеток подавляются. В дополнение к этим подсказкам, клетки ALDH + генерируют гетерогенные типы клеток, наблюдаемые в исходной опухоли," говорит Фудзита, имея в виду, что в дополнение к самообновлению и онкогенезу, ALDH + клетки удовлетворяют третьему критерию для раковых стволовых клеток: способность дифференцироваться.
Исследование также показывает, как ген ALDH и его белок действуют, создавая стволовые свойства клетки.
"Один из способов, которым АЛДГ производит раковые стволовые клетки, – это сигнальный путь ретиноевой кислоты," Фудзита говорит. Белок ALDH приводит к перепроизводству ретиноевой кислоты, которая, в свою очередь, связывается с ядерными рецепторами клетки и влияет на экспрессию многих генов клетки – например, генов, участвующих в регуляции выживания, восстановления и пролиферации клеток, все из которых сочетаются оказывать химическую стойкость. Нацелены на клетки с высоким уровнем АЛДГ, и вы нацелены на все последующие эффекты, включая сигнальный путь ретиноевой кислоты.
"Мы надеемся, что мы сможем вмешаться в эту передачу сигналов либо на уровне ALDH, либо где-либо еще на пути, особенно для повторной сенсибилизации клеток к химиотерапии. Использование нового препарата для снижения химиорезистентности стволовых клеток меланомы может повысить эффективность существующих препаратов," Фудзита говорит.