С помощью структурного и функционального подхода исследователи из Медицинской школы Икана на горе Синай и Медицинского центра Стэнфордского университета определили места физического связывания холестерина в G-белке мозга, управляемых внутренне выпрямляющими калиевыми каналами (GIRK), калиевыми каналами, которые были задействованы. при различных неврологических расстройствах. Команда предоставляет подробную информацию о том, как холестерин в головном мозге регулирует эти ионные каналы и изменяет их функцию, что может помочь в разработке лекарств и потенциальном лечении нейродегенеративных заболеваний.
Команда решила трехмерную структуру канала GIRK, которая показывает физическое место, где холестерин напрямую взаимодействует с каналом. Кроме того, они визуализировали канал GIRK в разных позах, демонстрируя, как канал проходит через промежуточные состояния перед открытием и позволяет ионам калия проходить через канал
Наш мозг содержит много холестерина, который, как известно, влияет на функцию белков мозга. Холестерин головного мозга также повышен у людей с деменцией Альцгеймера или болезнью Паркинсона. Ионные каналы играют фундаментальную роль в коммуникации нервных клеток, и повышение уровня холестерина может увеличить активность этих каналов, что приведет к снижению нейрональной активности. Результаты этого исследования открывают двери более широкому исследовательскому сообществу для использования этого участка холестерина в ионном канале для разработки лекарств и потенциального лечения нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера и Паркинсона.
Команда представляет структуры канала GIRK2 в присутствии и в отсутствие производного холестерина холестерилгемисукцината (CHS) и мембранного фосфолипида (PIP2). Структуры показывают, что CHS связывается около PIP2 в обращенных к липидам гидрофобных карманах трансмембранного домена.
Чтобы лучше понять структурную основу модуляции холестерина в каналах GIRK, они использовали криогенную электронную микроскопию для визуализации GIRK2 в различных условиях
Повышенный уровень холестерина, обнаруживаемый при некоторых нейродегенеративных заболеваниях, может влиять на функцию ионных каналов. Структурный анализ, представленный в этом исследовании, предполагает, что холестерин может стабилизировать липидные взаимодействия, что способствует вовлечению цитоплазматической области канала в область, охватывающую мембрану. Мутагенез аминокислот в связывающем кармане CHS устраняет холестерин-зависимую потенциацию каналов GIRK, обеспечивая функциональные доказательства, поддерживающие трехмерную структурную визуализацию.
Сказал доктор Горы Синай. Пол Слезинджер из исследования: "Сообщалось, что холестерин мозга, который отличается от холестерина в нашей крови, повышен у людей с некоторыми нейродегенеративными заболеваниями. Наше исследование показывает, как физическое взаимодействие холестерина мозга с ионным каналом может повысить его активность. Знание этого дает возможность разработать лекарства, которые могут повлиять на этот эффект холестерина в головном мозге.
Исследование опубликовано в Cell Reports.