Новое исследование Northwestern Medicine может помочь объяснить, почему пациенты с одной и той же мутацией гена эпилепсии испытывают разные уровни тяжести заболевания. Результаты, опубликованные в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), также раскрывают новые взгляды на регуляцию натриевых каналов и потенциальную терапевтическую мишень для лечения эпилепсии.
Кристофер Томпсон, доктор философии, доцент кафедры фармакологии, был первым автором исследования, возглавляемого главным исследователем Альфредом Джорджем-младшим., Доктор медицины, председатель и профессор фармакологии Магерштадта.
Эпилепсия, которой страдает каждый 100 человек во всем мире, представляет собой неврологическое заболевание, характеризующееся повторяющимися приступами. Эпилепсия часто имеет генетическую основу, особенно из-за мутаций в генах, кодирующих натриевые каналы, таких как ген SCN2A человека. Но ранее было неясно, почему пациенты с одной и той же мутацией гена демонстрируют широкий диапазон тяжести заболевания, например, по частоте приступов.
В текущем исследовании ученые исследовали эту изменчивость, используя мышиную модель эпилепсии Scn2a, разработанную соавтором Дженнифер Кирни, доктором философии, доцентом фармакологии. У всех мышей была эпилепсия, вызванная одной и той же мутацией в гене Scn2a, но они произошли от двух разных линий лабораторных мышей – или генетического происхождения – и демонстрировали различную степень тяжести эпилепсии.
"Мы рассмотрели некоторые из основных свойств клеток мозга, которые являются аномальными при эпилепсии, и обнаружили, что клетки мозга животных, которые более серьезно страдают от эпилепсии, являются гипервозбудимыми по сравнению с клетками мозга животных, которые страдают меньше," Томпсон сказал. "Это открытие побудило нас спросить, почему?’ "
Ученые обнаружили, что такие различия в возбудимости нейронов коррелируют с изменениями в поведении натриевых каналов, которые модулируются ферментом под названием кальций / кальмодулин протеинкиназа II (CaMKII). Когда CaMKII подавлялся, возбудимость нейронов подавлялась, что позволяет предположить, что нацеливание на активность CaMKII может быть новым способом лечения эпилепсии.
"Крис проследил различия до мельчайших молекулярных деталей," сказал Джордж, также директор Центра фармакогеномики. "Результаты не только объяснили разную степень тяжести эпилепсии, но также выявили ранее недооцененный путь, с помощью которого регулируются натриевые каналы мозга – то, что может быть использовано для терапии."
Соавтором статьи также является Николь Хокинс, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Кирни. Все четверо ученых приехали в Северо-Западный университет в 2014 году из Университета Вандербильта, где и возникла эта работа. "Оказавшись в новой среде и общаясь с людьми, которые думали иначе, мы начали думать иначе, и это очень помогло проекту," Джордж сказал. "Эта статья является результатом давнего сотрудничества, которое нашло новую жизнь здесь, в Северо-Западном университете."
В ходе продолжающихся исследований ученые сейчас изучают, можно ли их открытия распространить на другие генные мутации и модели эпилепсии.
Результаты могут иметь значение даже для других патологий, поскольку SCN2A также связан с такими расстройствами, как аутизм.