Болезнь Гоше – генетическое нарушение липидного обмена. Сфингозин, такое же загадочное соединение, как сфинкс, играет ключевую роль в этом нарушении обмена веществ. Ученые из Боннского исследовательского центра Caesar определили некоторые сложные молекулярные механизмы развития болезни. Эти открытия могут способствовать разработке новых методов лечения в будущем.
Проявляются самые разные проявления болезни Гоше: некоторые пациенты страдают серьезными неврологическими расстройствами и часто умирают в детстве. Другие пациенты особенно страдают от увеличения органов, особенно печени и селезенки. Симптомы можно смягчить с помощью лекарств. Сегодня известно, что мутация в определенном гене, так называемом GBA1, вызывает заболевание. Однако вызывает недоумение, почему одна и та же мутация вызывает такие разные симптомы и клинические картины.
GBA1 разлагает липидно-жировые соединения
Ученые из исследовательской группы "Молекулярная физиология", во главе с Дагмар Вахтен, более внимательно изучили метаболические процессы. Последовательность гена GBA1 отвечает за продукцию фермента GBA1, который играет важную роль в разложении сложных липидно-сахарных соединений. Такие липидно-сахарные соединения, также называемые гликосфинголипидами, являются строительными блоками клеточных мембран. В ячейке старые строительные блоки мембраны безвозвратно удаляются и заменяются новыми. Это достигается с помощью лизосом, клеточных органелл, которые выполняют задачи завода по переработке отходов в клетках человека и животных. В лизосомах фермент GBA1 становится активным и расщепляет гликосфинголипиды на более мелкие фрагменты.
У пациентов, страдающих болезнью Гоше, фермент GBA1 не функционирует должным образом. В результате лизосомы набухают и, наконец, переполняются, как мусорный бак: липидно-сахарные соединения выходят из лизосом и плавают по клетке. Теперь вступает в силу первый план действий в чрезвычайной ситуации: фермент GBA2 берет верх и расщепляет липидно-сахарные соединения вне лизосом. В этом процессе разложения, в частности, образуется сфингозин. Сфингозин был открыт более ста лет назад немецким исследователем, назвавшим загадочное вещество в честь египетского сфинкса. К сожалению, сфингозин токсичен для клеток. Чтобы предотвратить отравление клетки, второй план действий в чрезвычайных ситуациях регулирует активность фермента GBA2.
Сфингозин ингибирует GBA2
Чтобы разгадать этот регуляторный механизм клетки и визуализировать активность фермента GBA2, ученые применили трюк. Разлагаемое липидное соединение сахара было заменено аналогичным соединением, разложение которого дает флуоресцентный продукт. Таким образом, измерение этой флуоресценции делает активность фермента видимой. Таким образом, исследователи смогли показать, что активность фермента GBA2 ингибируется сфингозином. Эксперименты на живых организмах и в пробирке всегда давали одни и те же результаты: чем выше концентрация сфингозина в клетке, тем менее активен GBA2. Исследователи также обнаружили механизм, лежащий в основе этого. Сфингозин связывается с GBA2 и, таким образом, снижает активность фермента. Этот эффект обратим – как только концентрация сфингозина снижается, фермент GBA2 возвращается в свою старую форму.
Регуляторные механизмы, расшифрованные учеными Цезаря, могут в будущем помочь в разработке новых методов лечения пациентов с болезнью Гоше. Однако остаются открытыми вопросы: почему одни и те же генетические дефекты и биохимические данные вызывают такие разные клинические картины?? Есть ли связь между активностью GBA2 и неврологическими расстройствами, которые могут быть связаны с болезнью Гоше?? Есть ли способ вмешаться в разложение липидно-сахарных соединений в клетке таким образом, чтобы токсичные продукты разложения, такие как сфингозин, не причиняли вреда??