В параллельных исследованиях на человеке и мышах две группы исследователей пришли к одному и тому же выводу: новый вид гена связан с прогрессирующей потерей слуха. Новый ген, называемый микроРНК, представляет собой крошечный фрагмент РНК, который влияет на производство сотен других молекул в сенсорных волосковых клетках внутреннего уха.
Исследование обеспечивает важное новое генетическое понимание состояния, которое часто встречается у людей, но остается малоизученным.
Одна группа, возглавляемая исследователями из больницы Рамон-и-Кахаль, Мадрид, Испания, наблюдала за семьями, у которых была потеря слуха. Вторая группа, возглавляемая исследователями из Wellcome Trust Sanger Institute, Кембридж, Великобритания, исследовала новую линию мышей, называемую diminuendo, которая показала прогрессирующую потерю слуха с раннего возраста. Обе группы поделились новыми данными.
"Нам удалось довольно быстро показать, что если у мышей была одна копия варианта гена, они страдали прогрессирующей потерей слуха, если у них было два варианта, они были полностью глухими," объясняет профессор Карен Стил, главный исследователь программы в Wellcome Trust Sanger Institute. "Важными вопросами были следующие: можем ли мы определить, что это за вариант и как он влияет на слух??"
В своих исследованиях семей с прогрессирующей потерей слуха испанская группа предположила, что ответственный ген лежит на хромосоме 7 человека. Обе команды приступили к секвенированию каждого гена в эквивалентных геномных областях у человека и мыши, идентифицированных как причастные к потере слуха; секвенирование показало, что большинство генов в этом регионе не могут быть ответственны за потерю слуха.
Однако каждый из них обнаружил, что мутация в гене микроРНК под названием miR-96 была связана с потерей слуха.
"Нам известен ряд генов, участвующих в глухоте у людей и мышей, но, к нашему большому удивлению, это был один из нового класса генов, называемых микроРНК," объясняет профессор Мигель Анхель Морено-Пелайо, старший автор исследования на людях, из больницы Рамон-и-Кахаль и Центра биомедицинских исследований в Ред-де-Энфермедадес Рарас, Мадрид, Испания.
МикроРНК – это крошечные фрагменты генетической информации, которые, как становится все очевиднее, могут иметь драматические последствия. Всего пять лет назад их роль в биологии человека и болезнях была неизвестна. Сегодня становится ясно, что эти маленькие молекулы могут контролировать активность многих генов. МикроРНК могут связываться с мессенджерами, участвующими в производстве белка в клетках, нарушая этот процесс.
"Никто не видел вызывающей заболевание мутации в зрелой последовательности микроРНК," говорит д-р Морено-Пелайо. "Это первый ген микроРНК, связанный с нарушением слуха, и, что примечательно, первый ген, связанный с наследственным заболеванием."
На мыши можно проверить точную роль мутации. Мутация гена miR-96, по-видимому, нарушила развитие сложных сенсорных волосковых клеток у мутантных мышей. Мыши с двумя копиями мутантного гена имели деформированные волосковые клетки с рождения, и клетки дегенерировали с раннего возраста. У мышей с одной копией мутантного гена эффекты были менее серьезными, но с возрастом ухудшались.
"Мутации – изменение одной буквы генетического кода с A на T – в этом крошечном отрезке последовательности достаточно, чтобы привести к резкой потере слуха у этих мышей," объясняет доктор Мораг Льюис, ученый из Института Сэнгера, который обнаружил эту мутацию. "Мы задались вопросом, не мешает ли это единственное изменение miR-96 связываться с сайтами, на которые она обычно нацелена, чтобы влиять на активность гена, и искали способы определить, так ли это."
Ученые посмотрели на многие тысячи мессенджеров, чтобы определить, какие из них казались измененными у мышей с мутацией miR-96. Примечательно, что некоторые из них, казалось, играют жизненно важную роль в работе уха.
"Обнаружение того, что на эти мишени влияет мутация miR-96, стало настоящей вехой в наших исследованиях," говорит Карен Стил. "Любой из сильнейших кандидатов мог бы объяснить последствия потери слуха самостоятельно. Это был действительно замечательный результат.
"Мы перешли от одного удивительного результата – этот вариант микроРНК вызывает такие драматические эффекты – к другому – что miR-96 действительно влияет на гены, важные для нормального слуха, и был проложен четкий путь."
В исследованиях на людях две семьи показали мутации в miR-96, но каждая из них несла мутацию в разных местах гена miR-96. Любопытно, что ни одна из мутаций у людей не является той же буквой, что и у мыши, но все три близки друг к другу в последовательности miR-96.
"Мутация во втором семействе находится всего на одну букву от мутации в первом и всего в одной от мутации в гене мыши. Все три находятся в жизненно важной области из семи букв зрелой последовательности miR96" говорит доктор Анхелес Менсия, член испанской команды, обнаруживший человеческие мутации.
Примечательно то, что случаи глухоты у двух разных организмов связаны как с эквивалентными микроРНК, так и с эквивалентной областью внутри микроРНК – всего семь букв, которые, как известно, важны для взаимодействия с мишенями-мессенджерами.
"Было обнаружено, что человеческие варианты miR-96, идентифицированные в затронутых семьях, изменяют активность других генов в экспериментах в пробирках," объясняет доктор Морено-Пелайо.
Команда также попыталась выяснить, влияют ли мутации на продукцию или стабильность miR-96, и посмотреть, влияют ли они на нормальную работу miR-96. В лабораторных исследованиях эти человеческие мутации нарушили как генезис, так и функцию miR-96.
Исследователи используют модели слуха у мышей, чтобы понять дефицит слуха человека: к десяти годам каждый 500 ребенок страдает значительным нарушением слуха, и большинство детей старше 70 лет страдают от нарушения слуха. Часто было показано, что одни и те же гены участвуют в глухоте как у мышей, так и у людей.
Исследование частично финансировалось британской медицинской благотворительной организацией для глухих Deafness Research UK. Генеральный директор благотворительной организации Вивьен Майкл говорит "Слух – чрезвычайно сложный процесс, включающий сложное взаимодействие генов и окружающей среды. Эти захватывающие исследования открыли новые возможности для изучения, чтобы лучше понять процессы, приводящие к глухоте, с надеждой, что мы разработаем новые тесты и новые методы лечения."
Исследовательская группа ожидает, что понимание механизма, с помощью которого miR-96 приводит к прогрессирующей потере слуха, даст нам подсказки, которые помогут разработать методы лечения, улучшающие эффекты прогрессирующей глухоты, независимо от причины.
Больше информации:
Человеческое исследование
Mencía A et al. (2009) Мутации в зародышевой области miR-96 человека ответственны за несиндромальную прогрессирующую потерю слуха. Природа Генетика
Опубликовано в Интернете
doi: dx.Дои.org / 10.1038 / нг. 355
Исследование мыши
Льюис М. и др. (2009) ENU-индуцированная мутация miR-96, связанная с прогрессирующей потерей слуха у мышей. Природа Генетика
Опубликовано в Интернете
doi: dx.Дои.org / 10.1038 / нг. 369
Источник: Wellcome Trust Sanger Institute (новости: в сети)