Ученые из Scripps Research разработали молекулы, которые могут реконструировать бактериальную популяцию кишечника до более здорового состояния, и в экспериментах на мышах они показали, что это снижает уровень холестерина и сильно подавляет состояние утолщенной артерии, известное как атеросклероз.
Ученые, которые сообщают о своих открытиях в Nature Biotechnology, создали набор молекул, называемых пептидами, которые могут замедлять рост нежелательных видов кишечных бактерий. У мышей, у которых из-за диеты с высоким содержанием жиров развивается высокий уровень холестерина и атеросклероз, пептиды благоприятно изменили баланс видов в микробиоме кишечника, который относится к триллионам бактерий, которые живут в пищеварительной системе. Этот сдвиг снизил уровень холестерина и резко замедлил накопление жировых отложений в артериях – симптомы, которые являются отличительными признаками атеросклероза.
Атеросклероз – это состояние, которое приводит к сердечным приступам и инсультам, двум основным причинам смерти среди людей.
"Для нас было удивительно, что простое ремоделирование микробиома кишечника может иметь такой обширный эффект," говорит соавтор исследования Реза Гадири, Ph.D., профессор кафедры химии Scripps Research.
Микробы кишечника формируют наше здоровье
Микробиом кишечника, который включает сотни видов бактерий, давно развился как часть фундаментального симбиоза: бактерии получают место для жизни и много еды, а взамен они помогают своим животным-хозяевам, в основном помогая им переваривать пищу.
За последние два десятилетия эти симбиотические бактерии стали предметом интенсивных исследований во всем мире, поскольку ученые обнаружили, что микробы – отчасти за счет производства молекул, называемых метаболитами, – не только помогают переваривать пищу, но и играют роль в ее метаболизме. , иммунитет и другие важные функции.
Ученые также узнали, что этот симбиоз может иметь обратную сторону для человеческих хозяев бактерий. Когда люди злоупотребляют антибиотиками или употребляют "Западный" диеты, богатые углеводами, жирами и сахаром, микробиом кишечника может быть изменен таким образом, чтобы способствовать развитию болезней.
Действительно, теперь кажется, что повышенный риск ожирения, диабета, гипертонии и атеросклероза, связанный с западной диетой, частично обусловлен неблагоприятными изменениями в микробиоме.
Это признание побудило исследователей искать способы реконструировать микробиом с целью откатить эти неблагоприятные изменения для восстановления хорошего здоровья. Гадири и его команда работали над методом, который включает доставку небольших молекул, чтобы убить или замедлить рост вредных кишечных бактерий, не затрагивая хорошие кишечные бактерии.
"Наш подход с использованием небольших молекул, называемых циклическими пептидами, вдохновлен природой," говорит соавтор Люк Леман, доктор философии.D., доцент кафедры химии Scripps Research. "Наши клетки естественным образом используют разнообразный набор молекул, включая антимикробные пептиды, для регулирования популяций кишечных микробов."
Система скрининга для выявления ремоделиров микробиома
До экспериментов у команды уже была небольшая коллекция циклических пептидов, полученных с помощью химических методов. Для исследования они создали систему скрининга, чтобы определить, может ли какой-либо из этих пептидов выгодно реконструировать микробиом кишечника млекопитающих путем подавления нежелательных видов кишечных бактерий.
Используя мышей, генетически предрасположенных к высокому холестерину, они кормили животных диетой западного типа, которая быстро и надежно вырабатывала высокий холестерин в крови и атеросклероз, а также неблагоприятные сдвиги в микробиоме кишечника. Затем исследователи взяли образцы содержимого кишечника животных и применили к каждому образцу разные циклические пептиды. Через день они секвенировали бактериальную ДНК в образцах, чтобы определить, какие пептиды сдвинули бактериом кишечника в желаемом направлении.
Вскоре ученые идентифицировали два пептида, которые значительно замедлили рост нежелательных кишечных бактерий, сдвигая баланс видов ближе к тому, что наблюдается у мышей, которых кормили более здоровой пищей. Используя эти пептиды для лечения склонных к атеросклерозу мышей, которые ели западную диету с высоким содержанием жиров, они обнаружили поразительное снижение уровня холестерина в крови животных по сравнению с необработанными мышами – примерно на 36 процентов после двух недель лечения. Они также обнаружили, что через 10 недель атеросклеротические бляшки в артериях обработанных мышей уменьшились примерно на 40 процентов по площади по сравнению с таковыми у необработанных мышей.
"Это были действительно замечательные эффекты," Гадири говорит.
Циклические пептиды, использованные в исследовании, очевидно, взаимодействуют с внешними мембранами определенных бактериальных клеток таким образом, чтобы замедлять или останавливать рост клеток. Гадири и его команда изучали эти пептиды в течение многих лет и собрали набор из десятков, которые не проявляют токсичности для клеток млекопитающих. Молекулы также проходят через кишечник, не попадая в кровоток. В исследовании пептиды были доставлены мышам с питьевой водой и не были связаны с какими-либо побочными эффектами.
Ободренные демонстрацией принципа действия, исследователи сейчас тестируют свои пептиды на мышах, моделирующих диабет – еще одно распространенное заболевание, связанное с нездоровым микробиомом.