Исследователь из Университета Висконсин-Мэдисон, изучающий наиболее распространенные генетические нарушения интеллекта, использовал экспериментальное лекарство, чтобы обратить – на мышах – повреждение, вызванное мутацией, вызывающей синдром.
Состояние, называемое хрупким X, разрушительно влияет на интеллектуальные способности.
Хрупкий X поражает одного мальчика из 4000 и одну девочку из 7000. Это вызвано мутацией в гене, который не может сделать белок FMRP. В 2011 году Синью Чжао, профессор нейробиологии, показал, что удаление гена, вырабатывающего FMRP в области мозга, которая имеет важное значение для формирования памяти, вызывает дефицит памяти у мышей, который отражает хрупкую X человека.
Делеции специфически затронули нервные стволовые клетки и новые нейроны, которые они образуют в гиппокампе.
Удивительно, но исследование Чжао 2011 года показало, что реактивация производства FMRP в новых нейронах может восстановить формирование новых воспоминаний у мышей. Но что оставалось неясным, так это то, как именно отсутствие FMRP блокирует формирование нейронов и есть ли какой-либо практический способ предотвратить возникшую инвалидность.
Теперь, в исследовании, опубликованном 27 апреля в Science Translational Medicine, Чжао и ее коллеги из Центра Вайсмана в UW-Madison подробно описали новые этапы сложной цепной реакции, которая начинается с потери FMRP и заканчивается мышами, которые не могут вспомнить что они недавно нюхали.
Новое понимание биохимической цепи событий в этом исследовании стало основой для определения экспериментального лекарства от рака под названием Nutlin-3, которое блокирует реакцию.
В новом исследовании мыши с делецией FMRP принимали Nutlin-3 в течение двух недель. При испытании через четыре недели они снова обрели способность вспоминать то, что видели – и учуяли – во время своего первого посещения испытательной камеры.
Статистически объем памяти нормальных мышей и хрупких моделей X, получавших Nutlin-3, был идентичен.
Тем не менее, остается еще много препятствий, прежде чем это можно будет проверить на людях, говорит Чжао. "Мы далеки от того, чтобы объявить лекарство от хрупкого X, но эти результаты многообещающие."
Хрупкий Икс появляется после рождения, – говорит Чжао. "Родители начинают замечать, что что-то не так, но даже если им поставят точный диагноз, в настоящее время лечения нет. Я воодушевлен, потому что изменение пути этого гена, похоже, полностью изменяет ухудшение памяти."
Тест памяти мыши опирался на любопытство. "Мы поместили два объекта в вольер и позволили мышам бегать по нему," Чжао говорит. "Мыши от природы любопытны, поэтому исследуют и нюхают каждую. Вынимаем их через 10 минут, заменяем один объект другим, ждем 24 часа и снова вставляем мышку. Если мышь имеет нормальные способности к обучению, она распознает новый объект и будет проводить с ним больше времени. Мыши без гена FMRP не помнят старый объект, поэтому они тратят одинаковое количество времени на каждый из них."
По словам Чжао, поведенческую оценку проводили разные люди. "Первый автор Юэ Ли, постдокторант в Waisman, провел тест и отправил видео Майклу Стоктону, студенту, работающему над проектом." Стоктон рассчитал, как и где каждая мышь исследует, "но он понятия не имел, какая мышь какая," Чжао говорит. "Было фантастически видеть такие четкие данные."
Два других студента, Джессика Миллер и Исмат Бхуйян (который сейчас учится в аспирантуре) и докторанты Брайан Эйзингер и Ю Гао, также работали над исследованием. Исследовательский фонд выпускников Висконсина подал заявку на патент на открытие.
Nutlin-3, который может блокировать последнюю стадию цепной реакции, вызванной мутацией в гене FMRP, проходит фазу 1 испытаний для лечения ретинобластомы рака глаза. По словам Чжао, поиск нового применения для одобренного препарата или препарата, который, как Nutlin-3 и несколько его производных, вошел в процесс утверждения, может сократить длительный процесс FDA.
Доза, использованная в исследовании, – всего 10 процентов от дозы, предложенной для химиотерапии рака, – не вызвала видимого вреда, говорит она. "Мы измерили массу тела и активность. Пока что мыши выглядят здоровыми и счастливыми."
Поскольку более чем у трети пациентов с хрупкой X-хромосомой также диагностирован аутизм, исследование может пролить свет на это состояние.
В любом случае, заявлять о победе над хрупким X еще слишком рано, подчеркивает Чжао. "Есть много препятствий. Среди многих вопросов, на которые необходимо ответить, – это как часто нужно лечение. Тем не менее, мы немного отодвинули завесу над хрупким X, и это вселяет во меня оптимизм."