Экспериментальные препараты показывают многообещающие результаты против нейроСПИД – повреждения нервов, вызванного ВИЧ-инфекцией, которое снижает способность многих пациентов думать и двигаться. В качестве доказательства прогресса исследователи из Медицинского центра Университета Рочестера сегодня получили грант в размере 7 миллионов долларов, чтобы подтвердить, что два новых класса препаратов могут защитить мозг от повреждения нервов, связанного с ВИЧ. В основе их подхода лежит осознание того, что противовирусные препараты, работающие против СПИДа, не излечивают нейроСПИД.
Около 900000 американцев инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), который атакует иммунные клетки и делает пациентов уязвимыми для инфекции. До появления современных противовирусных методов лечения в 1996 году ВИЧ также оказывал разрушительное воздействие на мозг, известное как ВИЧ-ассоциированная деменция (HAD) или нейроПИД. Текущая стандартная комбинация методов лечения продлила жизнь большинству U.S. Пациенты со СПИДом, но не излечили нейроСПИД, несмотря на ранние сообщения об обратном. Комбинации противовирусных препаратов только замедляют начало поражения нервов, связанного с ВИЧ, которое становится все более распространенным, чем дольше живут пациенты с ВИЧ.
Если до комбинированной терапии пациенты быстро перенесли тяжелое неврологическое повреждение, теперь они постепенно теряют концентрацию внимания, память, способность говорить и принимать решения, несмотря на наилучшее доступное лечение. Осознание того, что противовирусные препараты не излечивают HAD, заставило исследователей задаться вопросом, есть ли что-то еще в ВИЧ, помимо его атаки на иммунные клетки, вызывающей заболевание в головном мозге. Возникающий ответ заключается в том, что косвенные эффекты инфекции, такие как белки, выделяемые вирусом, и химические вещества, выделяемые человеческими клетками, реагирующими на них, сами по себе токсичны.
В результате лаборатории по всей стране срочно ищут соединения, которые противостоят таким токсинам, и некоторые из них сейчас проходят испытания на людях. К ним относятся антиоксидантные препараты, антагонисты кальциевых каналов, антагонисты NMDA, такие как препарат Альцгеймера Мемантин, ингибиторы фактора активации тромбоцитов (PAF), а в случае нового гранта – препараты, которые ингибируют киназу гликогенсинтазы 3 бета (GSK-3b) и смешанные линии. киназа (MLK).
«Число пациентов с ВИЧ, страдающих повреждением головного мозга, обычно оценивается в один из пяти, но я считаю, что почти все они, если они проживут достаточно долго, пострадают», – сказал Харрис А. Гелбард, М.D., Ph.D. профессор кафедры неврологии Медицинского центра и главный научный сотрудник по новому гранту. «По мере того, как повышается чувствительность наших измерений, увеличивается и количество людей, у которых известны более тонкие случаи HAD. Когда пациенты с ВИЧ живут достаточно долго, чтобы вернуться к жизни и вернуться к работе, состояние, которое часто снижает умственную функцию примерно на 25 процентов и для которого нет одобренного лечения, заслуживает внимания.”
Лучшее понимание
Исследователи считают, что сам вирус выделяет токсины, которые сигнализируют слишком большому количеству нервных клеток человека о начале запрограммированной гибели клеток (апоптоза), обычно здорового процесса, при котором старые или поврежденные клетки предпочитают умереть и быть переработаны. Кроме того, нервные клетки, подвергшиеся воздействию ВИЧ, могут потерять способность передавать нервные сигналы задолго до того, как вирус заставит их самоуничтожиться. Чтобы защитить себя от инфекции, обнаженные нервные клетки втягивают свои ветви (дендриты), которые обычно соединяют их с другими нервными клетками. Исследователи заявили, что такие отключенные нервные клетки, если они защищены правильным лекарством, могут быть «повторно связаны».
ВИЧ также «активирует» иммунные клетки, которые находятся в головном мозге. В ответ эти клетки запускают цепные реакции, которые заставляют другие иммунные клетки устремляться в мозг, чтобы бороться с инфекцией. Те же реакции вызывают воспаление (отек), которое давит на ткани мозга, снижая функцию. Таким образом, исследователи полагают, что для успешной терапии нейроСПИД необходимо будет сочетать стандартную противовирусную комбинированную терапию с новыми лекарствами, которые защищают нервные клетки от токсинов и уменьшают воспаление.
Новый грант Национального института психического здоровья представляет собой конкурсное продление предыдущего гранта, но со смещением фокуса. В первоначальном цикле грантов Гелбард и Санджай Маггирвар, доктор философии.D., доцент кафедры микробиологии и иммунологии Медицинского центра обнаружил фермент GSK-3b, который при чрезмерной активации сигналами ВИЧ приводит к самоубийству нервных клеток. Маггирвар был первым, кто предположил, что вмешательство в этот путь может защитить от нейроСПИД, и доказал свою теорию, используя вальпроат натрия и литий, существующие лекарства от эпилепсии, которые оказались ингибиторами GSK-3b. Гелбард и Маггирвар; наряду с получением в 1999 году одного из первых грантов от Национальных институтов психического здоровья, направленных на преобразование фундаментальной нейробиологии в новые препараты для нейроСПИД.
Основываясь на своей работе, Стивен Дьюхерст, доктор философии.D., декан, профессор микробиологии и иммунологии Медицинского центра, признал, что вторая молекулярная мишень, фермент, называемый киназой 3 смешанных линий (MLK3), может иметь «такое же или большее значение», чем GSK-3b. Воздействие ВИЧ снижает способность MLK3 регулировать ферменты, которые поддерживают баланс между выживанием и гибелью клеток, сдвигая его в сторону смерти. MLK также регулирует p38, фермент, вызывающий воспаление. Таким образом, ингибиторы MLK, вероятно, могут отключать пораженные иммунные клетки до того, как они вызовут воспаление, и предотвратят самоубийство клеток.
Новый грант является партнерством между Медицинским центром Университета Рочестера и Центром нейровирологии и нейродегенеративных заболеваний (CNND) Медицинского центра Университета Небраски. Исследователи из Рочестера подтвердят, что ингибиторы MLK и GSK-3b действительно могут обратить вспять повреждение нервов в культурах клеток. Исследователи CNND протестируют соединения на мышах с HAD, чтобы определить, что они работают в живой системе, генетически похожей на человека. Если эти тесты будут успешными, исследования на людях будут продолжены с существующим ингибитором MLK3, CEP-1347, разработанным биотехнологической компанией Cephalon из Пенсильвании.
Ира Шоулсон, м.D., профессор неврологии в Медицинском центре Университета Рочестера, был аудитором исследования PRECEPT компании Cephalon, в котором CEP-1347 был протестирован в качестве средства для лечения болезни Паркинсона. Он предложил, чтобы Цефалон сделал это лекарство доступным для изучения его воздействия на нейроПИД. Согласно исследованию, опубликованному в «Журнале иммунологии» от 1 июля 2006 г., CEP-1347 уже доказал свою способность обращать вспять нейротоксические эффекты белков ВИЧ в живых клетках.
«Мы действительно еще не знаем, будут ли ингибиторы MLK или GSK-3b превосходить другие подходы к лечению», – сказал Дьюхерст. «Мы знаем, что необходимы новые направления, потому что, несмотря на десять лет попыток, ни одно исследование не дало одобренного препарата HAD.”
Источник: Медицинский центр Университета Рочестера